Endokanabinoidni sustav

Endokanabinoidni sustav skup je enzima, receptora i lipidnih molekula koji igraju važnu ulogu u fiziologiji čovjeka. Distribuiran u mozgu i na periferiji, ovaj sustav sudjeluje u održavanju energetske homeostaze poticanjem apetita i sprječavanjem povraćanja, smanjenju širenja upale nakon ozlijede tkiva te općoj kvaliteti života ublažavanjem boli i grčenja mišića kod teških patofizioloških stanja. Navedeni učinci samo su neke od uloga koje imaju kanabinoidi u ljudskom organizmu, a iscrpna istraživanja provode se u svrhu legalizacije njihove kliničke primjene. Trenutno dostupni lijekovi poznatog omjera fitokanabinoida poput oromukoznog spreja Sativex® primjenjuju se prvenstveno za olakšavanje mišićnog spazma i urgentne inkontinencije kod multiple skleroze, a preostala dva (Marinol® i Cesamet®) dolaze u formi kapsula i propisuju se u SAD-u, Kanadi, Novom Zelandu i diljem Europe zbog antiemetičkih svojstava (karcinom) te kao stimulatori apetita (AIDS). U Republici Hrvatskoj od 15. listopada 2015. godine legalizirana je primjena medicinskog kanabisa. Potencijal u narednim godinama leži u povećavanju tonusa endogenih ekvivalenata tetrahidrokanabinola (THC-a) inhibicijom njihovih hidrolaza, te CB2 selektivnih liganada koji nemaju psihotropne učinke. Cilj ovog rada bio je obraditi pozitivne i negativne učinke ove skupine molekula na zdravlje čovjeka. Značajno antikancerogeno djelovanje zabilježeno je apliciranjem agonista kanabinoidnih receptora u in vitro i vivo modelima najtežeg oblika tumora mozga. Osim inhibicije angiogeneze, agonisti CB1 i CB2 receptora spriječavaju su rast tumorskog tkiva stimulacijom de novo sinteze ceramida i aktivacijom stresnog odgovora endoplazmatskog retikuluma koji uzrokuje autofagijom- posredovanu smrt tumorskih stanica. S palijativnog aspekta, nedavno je otkriven antinociceptivni mehanizam kojim ova skupina molekula djeluje na područje mozga zaduženo za procesiranje boli supresijom GABAergičke transmisije. Ovakav pristup daje nadu za razvoj novih terapeutskih pristupa za smanjenje boli kod bolesti poput reumatoidnog artritisa, dijabetičke polineuropatije, fibromialgije i čak epilepsije. Pritom valja imati na umu da najpotentniji kanabinoidni pripravci sadrže psihoaktivni THC koji usljed dugoročne izloženosti vodi ka ovisnosti, depresiji i gubitku pamćenja, a pokazao se rizičnim faktorom u razvoju mentalnih bolesti. Osim toga, ovaj članak stavlja naglasak na negativan učinak THC-a na fertilitet muškaraca, proces spermatogeneze i funkciju spermija usljed promjene u ravnoteži endokanabinoida spolnog sustava.

Čak i ribe imaju endokanabinoidni sustav. Otkriven je relativno kasno, tek u poslijednjih 30 godina. Velika većina liječnika još nije dobro upoznata s njim, jer predstavlja veliki zalogaj. Razlog slabog poznavanja je taj što se o tome skoro pa i ne uči na medicinskom fakultetu.

Čini se kao da je naše tijelo stvoreno da koegzistira s kanabisom.

Izuzetno je važan i obavlja dvije osnovne zadaće. Prvi zadatak je modulacija udobnosti, energije i dobrobiti.

Drugi zadatak je polagano stimulirati tijelo na djelovanje protiv bolesti i ozljeda, te ga vratiti u zdravo stanje.

Dr. Dani Gordon je ovako sažeo svoj rad. Regulira sve:

• sve u vezi hrane,
• spavanje, opuštanje,
• zaštita 
• pomaže pri zaboravljanju trauma.

Pomaže nam uravnotežiti stvari.

Kanabis utječe na ovaj krovni sustav, koji kontrolira sve ostalo.

Endokanabinoidni sustav npr. igra veliku ulogu u bolovima. Kod fibromijalgije, osnovni signal je prevelika bol, a kanabis jako dobro djeluje protiv nje.

Naše tijelo također zna proizvoditi spojeve slične kanabisu

Dvije glavne zvijezde su 2-AG i Anandamide. Možemo ih zamisliti kao verzije za CBD i THC. Nastaju i razgrađuju se u našim stanicama. Oni vode računa o ravnoteži. Ako tijelo iz raznih razloga (npr. dob - nakon 50 godina) ne može proizvesti dovoljne količine endokanabinoida (onih u tijelu), možemo mu pomoći unosom onih iz kanabisa.

Kad se endokanabinoidni sustav počne urušavati ...

Svatko od nas ima malo drugačiji sustav, koji je najprije uvjetovan genima, a potom i načinom na koji živimo.

Istraživači su otkrili vezu između neispravnog sustava i određenih bolesti. Nazvali su ga čak i sindromom nedostatka endokanabinoida. Pionir ovog istraživanja je dr. Ethan Russo, klinički istraživač u struci neuroznanosti. Sada bismo iz raznih studija mogli nabrojati mnoge bolesti kod kojih kanabis djeluje upravo zbog toga.

Što je još pogođeno?

Endokanabinoidni sustav je složena stvar, tako da postoji mnogo drugih načina da ga dovedete u najbolje moguće stanje:

• U sportu se oslobađa naš unutarnji kanabinoid anandamid koji zajedno s endorfinom osigurava dobro osjećanje nakon vježbanja.
• Kakao u čokoladi osigurava da se anandamid ne razgradi tako brzo, što produžuje užitak.
• Ehinacea i jetrenjak proizvode kanabinoide.
• Omega 3 masti jačaju naš endokanabinoidni sustav.

Zbog svoje uloge u održavanju ravnoteže u slučaju bolesti ili ozljede, endokanabinoidni sustav je ključan za liječenje bolesti. Istraživači Pacher i Kunos napisali su u članku iz 2013. da:

»Modulacija aktivnosti endokanabinoidnog sustava može imati terapeutski potencijal za gotovo sve bolesti koje mogu utjecati na ljude, uključujući pretilost, metabolički sindrom, dijabetes i srodne komplikacije, neurodegenerativne bolesti, upale, kardiovaskularne bolesti, bolesti jetre, crijeva i kože. bol, psihijatrijske bolesti, kaheksija, rak, mučnina i povraćanje zbog kemoterapije i mnogi drugi." .«[1]

Kažu da je ovaj sustav nevjerojatno važan za naš opstanak i dobrobit.

Brza povijest znanstvenog otkrića

Složenost procesa potrebnog za obavljanje ova dva zadatka dovela je do nevjerojatne količine istraživanja tijekom posljednjih nekoliko desetljeća, što je kulminiralo osnovnim razumijevanjem opsega ovog sustava, no to se dogodilo tek u posljednjih nekoliko godina.

Ostale su mnoge neotkrivene činjenice, a endokanabinoidni sustav je tek nedavno ušao u nastavni plan i program medicinskih fakulteta i u kliničku praksu. Neslužbeno istraživanje provedeno 2014. u američkim medicinskim školama pokazalo je da je endokanabinoidni sustav prisutan u sveobuhvatnom programu obuke novih liječnika u samo 13 posto škola.

Godine 1988. znanstvenici su otkrili kanabinoid-1 receptor (CB1) [2] i kanabinoid-2 receptora (CB2) 5 godina kasnije.

Godinu dana prije otkrića CB2, tim predvođen Raphaelom Mechoulamom tražio je prvu endokanabinoidnu signalnu molekulu, AEA (arahidonoil etanolamid). Nekoliko godina kasnije, uspješno je ušao u trag i nazvan je anandamid, što je kombinacija riječi koja na sanskrtu znači blaženstvo (ananda) i kemijskog naziva za ključnu komponentu njegove molekularne strukture - amid.

Mechoulamov tim je potom uspješno identificirao drugu endokanabinoidnu signalnu molekulu, 2-arahidonoil glicerol (2-AG). Nakon ovog otkrića uslijedilo je traženje i otkrivanje enzima odgovornih za sintezu i razgradnju molekula AEA i 2-AG, što se dogodilo prije desetak godina, a razumijevanje endokanabinoidnog sustava nastavlja se razvijati i danas.

Trenutno razumijevanje endokanabinoidnog sustava

Sadašnje razumijevanje endokanabinoidnog sustava pretpostavlja, da se sastoji od sljedećih čimbenika:

Dva receptora:

• Receptor kanabinoida-1 (CB1)
• Receptor Kanabinoida-2 (CB2)

Dvije signalne molekule:

• Arahidonoil etanolamid (AEA ili anandamid)
• 2-arahidonoil glicerol (2-AG)

Pet enzima:

• DAGL-α (2-AG sinteza)
• DAGL-β (2-AG sinteza)
• NAPE selektivna fosfolipaza-D (AEA sinteza)
• MAGL (2-AG razgradnja)
• FAAH (AEA razgradnja)

Drugi načini sinteze AEA trenutno se istražuju i ocjenjuju. Jasno je da sustav nije ograničen na funkcioniranje unutar svojih granica i ne čudi da je jasno snažno povezan s nekim drugim nekanabinoidnim sustavima u tijelu kako bi ispunio svoje zadaće kontrole bolesti i zdravlja, uključujući:

• endorfini
• imunini
• vaniloidni sustav (potonji je odgovoran za pretvaranje boli iz akutne u kroničnu)

Djelovanjem kroz navedene sustave endokanabinoidni sustav regulira razinu upale, boli, zdravlje kostiju, energiju, zdravlje mozga i hormonsku ravnotežu.

Funkcioniranje kanabinoidnog sustava je jedinstveno i iznimno. AEA i 2-AG su tvari "na zahtjev": postoje u obliku običnih pomoćnih molekularnih čestica sve dok se ne poveća prisutnost CB1 i CB2 receptora u središnjem živčanom sustavu ili drugim organskim sustavima u tijelu.

Kada se to dogodi, odašiljači se formiraju na zahtjev, obavljaju svoj posao za nekoliko sekundi i ponovno se razlažu u pomoćne čestice. Nestaju gotovo jednako brzo kao i nastaju.

Dakle, imamo sustav koji je ugrađen u nas i kontrolira stalnu unutarnju borbu u našem tijelu između izgradnje (anabolizam) i propadanja (katabolizam).

Kada naiđe na pretjeranu aktivnost bilo kojeg od ova dva procesa, iznenada se pojavljuje i brzo nestaje, vraćajući tijelo u normalu. To je sustav koji ne pohranjuje svoje glavne komponente, već ih gradi kada je to potrebno.

Stoga je "nevidljivi duh u strukturi tijela": odgovoran je za balansiranje najvažnijih sustava u tijelu za kontrolu boli, raspoloženja, upale, energije, dobrobiti i bolesti. Mijenja svoju ulogu u skladu s potrebama održavanja ravnoteže između izgradnje i raspadanja, čime pomaže u borbi protiv bolesti i ozljeda.

Više o svim važnim kanabinoidima u tijelu pročitajte: https://konopljazdravi.si/hr/cbd-ulje/kanabinoidi-sto-je-cbd-kako-djeluje/

Djeluje s drugim spojevima u tijelu

Složena interakcija ovog sustava i drugih sustava koji djeluju u tijelu i mozgu potiče interakciju endokanabinoida:

• s endorfinom [2]
• hormoni [3]
• citokini [4]
• faktori rasta[5]
• molekule zadovoljstva [6]
• imunološke stanice [7]
• sustav vezivnog tkiva [8]
• metabolizam kostiju [9]
• upala živčanih stanica i neuroglije [10]
• regeneracija i [11]
• programirana stanična smrt. [12]

Nepotrebno je reći da je riječ o iznimno važnom sustavu, a kada je u pitanju razumijevanje njegovog iznimno složenog djelovanja, zapravo smo tek u početnim fazama.

Zašto je kanabis koristan protiv svih upala?

Većina CB1 receptora nalazi se u mozgu, dok su CB2 receptori brojniji u perifernim dijelovima tijela. [13]

Molekule 2-AG i AEA, bez obzira na njihovu lokaciju, aktiviraju obje vrste receptora.

CB1 receptori, koji se aktiviraju u mozgu, uzrokuju osjećaj ublažavanja boli i tjeskobe, te stabiliziraju raspoloženje, dobrobit i udobnost. Kada se aktiviraju cerebralni CB2 receptori, javljaju se lokalni protuupalni odgovori.

Ovaj proces je zaslužan za mnogo više od samo ublažavanja boli, jer je postalo jasno da je kronična upala uključena i u Alzheimerovu bolest, posttraumatski stresni poremećaj, multiplu sklerozu, Parkinsonovu bolest, depresiju, autoimune bolesti (Crohnova bolest) i rak.

Kako funkcionira endokanabinoidni sustav?

Endogene kanabinoide ili endokanabinoide proizvodi naše tijelo, u manjim ili većim količinama. Primjerice, znanstveno je dokazano da žene koje boluju od endometrioze imaju manjak endokanabinoida.

Dva su glavna endokanabinoida*:

• Anandamid (AEA)
• 2-Arahidonoilglicerola (2-AG)

*(Otkriveno ih je još, ali još nije istražena njihova uloga.)

To su male masne kiseline koje proizvodi mozak, mikroglija stanice i neuroni, a koje aktiviraju kanabinoidne receptore - CB1 i CB2. Tijelo ih proizvodi na zahtjev, onda kada su potrebni, a uloga im je da odmah pronađu i aktiviraju kanabinoidne receptore lokalno. Nakon stimulacije kanabinoidnih receptora, endokanabinoid se brzo razgradi u postsinaptičkom živčanom završetku hidrolitičkim procesom.

Kanabinoidni receptori - CB1 i CB2

Kanabinoidni CB1 receptor prvi je dokazan, a 1990. godine i kloniran. CB1 receptori se pretežno nalaze u mozgu i živčanom sustavu, kao i u perifernim organima i tkivima.

Receptor CB2 otkriven je tri godine kasnije te se pokazalo kako on djeluje većinom izvan mozga i leđne moždine, pri čemu je važna njegova uloga u regulaciji imunosnog sustava. CB2 receptori su rasprostranjeni pretežno na periferiji, međutim, ima ih i u mozgu samo u puno manjoj količini nego CB1.

Endokanabinoidi se vežu za receptore, a rezultat ovisi o tome gdje se receptor nalazi i koji se endokanabinoid veže za njega.

Primjerice, bol je regulirana endokanabinoidnim sustavom i središnje i periferno. Endokanabinoid se veže za CB1 receptor, njegova aktivacija smanjuje neuropatske i upalne reakcije povezane s boli, kao i aktivaciju neurona u kralježničnoj moždini i transdukciju signala boli u središnji živčani sustav.

Ili, može se vezati za CB2 receptor, koji sudjeluje u modulaciji boli usporavanjem oslobađanja molekula koje potiču upalu. On također potiče imunološki odgovor na upalni proces u tijelu, što je recimo podloga autoimunim poremećajima, kao što je artritis ili endometrioza, primjerice.

Rasprostranjenost kanabinoidnih receptora u tijelu

CB1

• mozak
• pluća
• gastrointestinalni trakt
• reproduktivni sustav
• mišići
• kardiovaskularni sustav

CB2

• kosti
• slezena
• koža

CB1 + CB2

• imunološki sustav
• jetra
• gušterača
• koštana srž

Funkcija endokanabinoidnog sustava

Zadnjih dva desetljeća provode se brojna istraživanja o funkcioniranju endokanabinoidnog sustava i utjecaju biljnih kanabinoida na njegov rad.

Endokanabinoidni sustav utječe na sljedeće procese u tijelu:

• metabolizam
• imunosni sustav
• apetit i probava
• kronične boli
• upalne procese
• raspoloženje
• memoriju i učenje
• motoričke sposobnosti
• san
• kardiovaskularni sustav
• mišićni sustav
• koštani sustav
• jetru
• reproduktivne organe
• stres
• nervni sustav
• kožu

Kako CBD utječe na endokanabinoidni sustav?

CBD (kanabidiol), kao najvažnija nepsihotropna sastavnica kanabisa dokazano ima utjecaja na naš endokanabinoidni sustav. Međutim podijeljene su struje istraživačkih timova na jedne koji vjeruju da zapravo djeluju na način da čuvaju naše endokanabinoide od raspadanja, pa uslijed toga oni bolje funkcioniraju u tijelu, i druge, koji tvrde da se CBD zapravo veže za receptore umjesto naših endokanabinoida.

Bilo kako bilo, CBD ima zabilježene zanimljive protuupalne, antiemetičke, neuroprotektivne i antitumorske učinke. Širok raspon blagotvornih učinaka kanabidiola i drugih kanabinoida iz kanabisa potaknuo je terapeutsku upotrebu ekstrakata biljke Cannabis herba, koji se dobivaju iz osušenih cvjetova i listova ove biljke.

Budući da su naši endokanabinoidi su slični kanabioidima iz konoplje, brojna istraživanja ukazuju na to da se pametnom farmakološkom manipulacijom endokanabinoidnog sustava mogu postići bolji i potpuniji terapijski učinci kod različitih oboljenja.